本剧叙述了建文帝为巩固皇权削蕃，经历“靖难之役”后，朱棣登基，定都北京，国家快速振兴强盛。为“示天国德威”，他派遣郑和七下西洋，促进与邦国的商贸与文化的交换。在郑和下西洋的过程当中，曾一度遭受部分官员的反对，虽在海上遭遇海盗的攻击，历经诸多磨难。在最后一次的航行中，郑和想要越过“风暴角”，从海上去寻找大西洋和欧洲陆地。他掉臂及朝廷阻拦，率船队主力试图穿越大西洋。
朱棣开元登基后，为洗清自己的“篡逆”之名，决定直追汉武唐宗，开创一代盛世。登基之初，他赐马和姓“郑”，随之，悄然改变朱元璋的禁海国策，任命三十五岁的郑和为统率大明宝船队下西洋的钦差总兵官。他是大航海的决策者和组织者。从船队出海的第一天起，他就在陆地上指挥、控制和支持着这一伟大的航程。《郑和下西洋》以郑和的成长过程为主线，描写了1405年至1433年大明船队七下西洋，把中华文化传遍亚非各地的故事。同时，也突出了永乐皇帝朱棣为何起兵靖难，并决策派出大明船队巡视世界的背景。
